2.02.2021 №5

image

Работа ученых ОИПИ вошла в топ-10 достижений НАН Беларуси за 2020 год.

Идентификацию потенциальных ингибиторов коронавируса SARS-CoV-2 методами компьютерного скрининга и молекулярного моделирования провел авторский коллектив ученых Института биоорганической химии и Объединенного института проблем информатики НАН Беларуси (ОИПИ).

Вспышка коронавирусной инфекции, вызванная вирусом SARS-CoV-2 (возбудитель COVID-19), – причина серьезной обеспокоенности мирового сообщества из-за растущего числа инфицированных людей. Предпринимаются многочисленные попытки создать эффективную противовирусную вакцину и найти новые терапевтические средства против заболевания. Стадию разработки и тестирования в мире проходят более 150 препаратов. Большинство из них – уже существующие. Ученые выясняют, могут ли эти препараты воздействовать на вирус. ВОЗ проводит клиническое исследование перспективных лекарств против COVID-19, получившее название «Солидарность».

Одна из ключевых мишеней для разработки новых противовирусных препаратов прямого действия – основная протеаза SARS-COV-2, играющая важную функциональную роль в жизненном цикле вируса. Определение методом рентгеноструктурного анализа высокого разрешения пространственной структуры этого фермента создало предпосылки не только для понимания функции и механизма его действия, но и разработки новых эффективных ингибиторов коронавируса на основе прямых методов компьютерного конструирования лекарств, использующих данные о структуре молекулярной мишени.

Авторский коллектив в составе специалистов из разных областей науки – химии, математики, биологии и биофизики – поставил задачу: осуществить компьютерный скрининг баз данных химических соединений, содержащих более 1 млрд структур, и с помощью методов молекулярного моделирования провести оценку потенциальной нейтрализующей активности идентифицированных молекул. Работу провели с помощью суперкомпьютера в ОИПИ с привлечением современных методов компьютерного конструирования потенциальных лекарств, которые позволяют существенно сократить время и затраты, необходимые для создания новых терапевтических средств.

Начиная с 25 марта 2020 г., когда в Банк данных белков была депонирована структура основной протеазы SARS-CoV-2 в комплексе с высокоаффинным лигандом X77 – мощным ингибитором как SARS-CoV, MERS-CoV, так и SARS-COV-2, – научный коллектив провел исследования, включали следующие этапы:

– построение модели фармакофора, описывающей совокупность структурно-функциональных свойств ингибитора X77, обеспечивающих специфичность его взаимодействий с активным сайтом основной протеазы SARS-CoV-2;

– виртуальный скрининг молекулярных библиотек веб-сервера Pharmit, позволяющего проводить интерактивное исследование химического пространства с целью поиска потенциальных лекарств на основе сходства фармакофорных моделей с высокоаффинными лигандами белка-мишени;

– отбор соединений, удовлетворяющих «правилу пяти» Липинского, накладывающего на молекулу, взаимодействующую с заданной молекулярной мишенью, условия подобия лекарству;

– молекулярный докинг отобранных соединений с основной протеазой SARS-CoV-2 с последующими исследованиями молекулярной динамики комплексов этих молекул с основной протеазой коронавируса;

– расчет величин констант диссоциации комплексов лиганд – основная протеаза и расчет свободной энергии связывания с последующей идентификацией молекул, перспективных для разработки эффективных противовирусных препаратов. В результате обнаружены 5 соединений, перспективных для проведения дальнейших исследований, включающих биомедицинские испытания in vitro и оптимизацию структуры соединения-лидера методами QSAR, направленную на получение его аналогов с улучшенной противовирусной активностью и приемлемыми фармакокинетическими и токсикологическими параметрами.

Авторский коллектив продолжает работы в этом направлении.

Анна КАРПЕНКО,

младший научный сотрудник Объединенного института проблем информатики НАН Беларуси

Фото С. Дубовика, «Навука»